Para cualquier estudiante que prepara el PIR o cursa el Máster, la psicofarmacología de la depresión arranca con una paradoja: si los antidepresivos aumentan la disponibilidad de monoaminas en la sinapsis a las pocas horas de la primera toma, ¿por qué la mejoría clínica tarda semanas en llegar? Esa latencia terapéutica es la mejor prueba de que la depresión no es un simple “déficit químico” que se rellena como un depósito de combustible. El aumento de neurotransmisores es solo el primer eslabón de una cascada molecular mucho más larga, cuyo verdadero efecto reside en la plasticidad neuronal y en revertir un proceso de neuroprogresión. En este artículo recorremos esa cascada, desde las hipótesis clásicas hasta los modelos del BDNF, el eje HHA y los ritmos circadianos.

Epidemiología y realidad clínica en España

La depresión mayor es la principal causa mundial de discapacidad y afecta a más de 300 millones de personas, en torno al 5% de la población global. En España, el Informe Anual del Sistema Nacional de Salud 2020-21 cifra en un 29% la población con algún trastorno mental, con una prevalencia mayor en mujeres ligada a determinantes sociales y de género.

La relación entre depresión y suicidio es estrecha: es la primera causa de muerte no natural en España, con 4.277 fallecimientos en 2022. Tres “perlas” clínicas conviene tenerlas grabadas para el diagnóstico diferencial:

El curso del trastorno: un proceso por fases

La depresión es inherentemente episódica. Sin tratamiento, un episodio dura de 6 a 24 meses, con tendencia natural a la cronicidad. Una vez pautado el tratamiento, el ciclo de mejoría sigue tres estadios bien definidos:

Conviene distinguir dos formas de empeoramiento. Hablamos de recaída si los síntomas vuelven antes de alcanzar la recuperación, y de recurrencia si aparece un nuevo episodio tras haber estado recuperado durante meses. El matiz es decisivo para el PIR: la neuroprogresión y el deterioro cognitivo no dependen tanto de la intensidad de los brotes como del número de recurrencias acumuladas.

Arquitectura genética y polimorfismos

La heredabilidad estimada es del 50%, con una transmisión poligénica. Los estudios de gemelos monocigóticos muestran una concordancia del 69%, lo que subraya que el ambiente dispara una vulnerabilidad biológica previa más que crearla de cero.

El foco principal de estudio es el gen del transportador de serotonina (5-HTT). En su región promotora presenta un polimorfismo con dos variantes: el alelo corto (C) y el alelo largo (L). El alelo corto codifica un transportador menos eficiente, y los individuos con genotipo C/C presentan una probabilidad mucho mayor de desarrollar un episodio depresivo mayor e ideación suicida ante sucesos vitales estresantes que los sujetos L/L.

Evolución de las hipótesis neuroquímicas

Hipótesis monoaminérgica clásica

Propone un déficit de noradrenalina, serotonina y dopamina. Se apoya en que la reserpina, un antagonista que agota las monoaminas, induce depresión. Pero tiene detractores sólidos: sustancias como la cocaína aumentan drásticamente las monoaminas sin ningún efecto antidepresivo, además de la ya mencionada latencia terapéutica.

Hipótesis de los receptores

Postula que el déficit de neurotransmisores provoca una regulación al alza (up-regulation) de los receptores. La mejoría clínica coincide con la posterior desensibilización y regulación a la baja (down-regulation) de receptores beta-1 adrenérgicos y 5-HT2 tras semanas de fármaco. Esa desensibilización actúa como señal intracelular que activa cascadas moleculares —como el CREB— que terminan en la síntesis de BDNF. Aquí empieza a entenderse la latencia: el efecto no es químico inmediato, sino plástico y diferido.

Modelos modernos: BDNF y eje HHA

Hipótesis del BDNF y el papel del colesterol

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es el “fertilizante” de nuestras neuronas. En la depresión, su déficit provoca pérdida de arborización dendrítica en el hipocampo y apoptosis. Un matiz de nivel de Máster es su conexión con los lípidos: niveles altos de colesterol cambian la orientación del dímero TRKB —el receptor del BDNF— e impiden su señalización. Los antidepresivos se unen directamente al TRKB para mantener su orientación competente y facilitar la plasticidad sináptica incluso con colesterol elevado.

Desregulación del eje HHA

El estrés crónico mantiene niveles elevados de glucocorticoides, que son neurotóxicos para el hipocampo y la amígdala. Esto genera un círculo vicioso: al atrofiarse esas estructuras se pierde el feedback inhibitorio sobre el propio eje, que se desregula aún más.

La investigación actual busca fármacos que actúen como antagonistas de CRF1 —que activa el estrés— y agonistas de CRF2 —que inhibe la respuesta de estrés—. A esto se suma la neuroinflamación: el estrés y la obesidad activan la microglía, que libera citoquinas proinflamatorias capaces de dañar la barrera hematoencefálica y degradar el ambiente neuronal, contribuyendo a la neurodegeneración sistémica.

Neuroimagen y ritmos biológicos

Importante aclararlo: la neuroimagen no es una herramienta diagnóstica en la práctica clínica actual, sino de investigación, útil para observar el daño estructural.

Las alteraciones del sueño afectan al 90% de los pacientes y, lo más relevante, suelen ser prodrómicas: anteceden a la aparición clínica de la depresión. Se observan tres cambios característicos en la arquitectura del sueño:

Como curiosidad terapéutica: la privación de sueño eleva la intensidad de los impulsos sinápticos en pacientes deprimidos —que los tienen reducidos de base— y alcanza temporalmente un rango óptimo de plasticidad.

Diagnóstico diferencial: unipolar vs. bipolar

Diferenciar ambos perfiles es crítico: pautar un antidepresivo a un paciente bipolar sin un estabilizador puede inducir un viraje a la manía.

Lo que tienes que recordar